СУЧАСНІ УЯВЛЕННЯ І ПЕРСПЕКТИВИ ЛІКУВАННЯ ХВОРОБИ ПАРКІНСОНА - тема наукової статті з медицини і охорони здоров'я, читайте безкоштовно текст науково-дослідної роботи в електронній бібліотеці КіберЛенінка

           ? ~ Jk Тема номера: неврологія і психіатрія 3 (8) грудня 2004 Сучасні уявлення і перспективи лікування хвороби Паркінсона3. А. ЗАЛЯЛОВА, кафедра неврології та реабілітації КДМУ (зав. - Проф. Богданов Е. І.). Сьогодні стає все більш очевидним, що хвороба Паркінсона (БП) - не одне захворювання, а сукупність захворювань, об'єднаних спільністю патогенетичних, біохімічних процесів та клінічних проявів на кінцевих етапах розвитку. Накопичуються докази ролі генетичного компонента в розвитку БП. Мутації в а-сінуклеінгене 4-ї хромосоми і в паркінгене 6-ї хромосоми ідентифіковані в сім'ях з аутосомно-домінантним або рецесивним типом успадкування БП. В даному випадку БП має більш ранній початок, відсутність або незначну вираженість тремору, а в сім'ях з мутацією Паркина ще й відсутність тілець Леві в нейронах чорної субстанції. Інший ген (в хромосомі 2) викликає аутосомно-домінантний паркінсонізм, який має характеристики идиопатического, включаючи вік початку, клінічні прояви та перебіг хвороби. Дефект 2-ї хромосоми має низьку пенет-рантность і може проявлятися у вигляді спорадичних випадків. Яким чином мутації різних генів здатні викликати специфічну загибель нейронів з виникненням певних клінічних патернів, залишається невідомим. Деякі біохімічні процеси в пошкоджених регіонах мозку все ж ідентифіковані при БП, що може бути ключем до розгадки того, як генетичні та токсичні фактори викликають загибель певних клітин. Оксиду-тивний стрес і накопичення вільних радикалів пошкоджують чорну субстанцію. Мітохондріальний дефект (дефіцит комплексу I) викликає клітинну гіпоксію. Патологія кальцієвих каналів в допаминергических нейронах і глиоз, що супроводжує загибель нейронів чорної субстанції, може бути також обумовлений і запальною реакцією. Тельця Леві - цитоплазматичні включення, скупчення филаментов а-синуклеїну і абіквітіна в результаті внутрішньоклітинного руйнування білків. Акумуляція даних протеїнів призводить до загибелі клітин. Загибель клітини обумовлена ??і некрозом, і апоптозом. Некроз включає в себе дезінтеграцію клітинних органел, усунення клітини за допомогою фагоцитозу, реакцію запалення. Апоптоз характеризується конденсацією хроматину, фрагментацією ДНК клітини, стисненням клітини, вивільненням органел і не супроводжується запальною реакцією. Апоптоз може бути запрограмований в період ембріогенезу або виникнути у відповідь на токсичний вплив. Не останню роль у запуску механізмів апоптозу відіграє порушення функціонування мітохондрії. За винятком імплантації фетальних клітин, всі методи лікування БП носять симптоматичний характер. Головний принцип лікування - призначення препаратів тільки тоді, коли хвороба починає заважати повсякденній активності. Безумовним фаворитом лікування БП є препарати леводопи. Представлені в 60-і роки попереднього століття препарати леводопи стали першим високоефективним методом симптоматичного лікування БП, значно поліпшують основні моторні прояви хвороби - брадикінезію, ригідність, тремор. На початку лікування можуть поліпшуватися також хода, постуральна нестабільність і навіть депресія (в силу поліпшення рухових функцій). Лікарські форми обов'язково поєднують в собі леводопу та інгібітор декарбоксилази в цілях зменшення периферичних (екстрацеребральних) побічних ефектів і підвищення його абсорбції тканиною мозку. Є припущення, що леводопа викликає нейроток-січескій ефект на ДА-ергічні нейрони компактної частини чорної субстанції. Пошкодження нейронів відбувається за допомогою метаболітів леводопи - гідроксильних радикалів. Компактна частина чорної субстанції піддається окси-датівная стресу. У той же час, деякі дослідження in vitro виявляють протективное дію леводопи на ДА-ергічні нейрони. Дослідження на 2 групах мавп з МФТП (1-метил-4-феніл-1, 2, 3, 6-тетрагідропірідін) -викликати паркінсонізмом і здорових показало, що на-значенйе леводопи викликає дискінезії в обох групах, що не відрізняються по виразності і часу виникнення. Таким чином, препарати леводопи не впливають на швидкість прогресування БП. Основні симптоми паркінсонізму - брадикинезия і ригідність - добре піддаються лікуванню леводопою. Отве-чаемость тремору більш варіабельна. Нерідко тремор краще контролюється іншими антипаркінсонічними препаратами. Не підвладні лікуванню леводопою і ряд моторних, ментальних, вегетативних, сенсорних проявів та порушення сну (таблиця 1), які проявляються і на ранніх етапах хвороби в різного ступеня вираженості. Таблиця 1Сімптоми, що не відповідають на терапію препаратами леводопи Групи синдромів СІМПТОМИМоторние Постуральні нестабільність, застигання при ходьбі, порушення мови, дисфагія Ментальні Деменція, депресія, апатія Вегетативні Запори, сексуальна дисфункція, порушення сечовипускання, пітливість Сенсорні Біль, дизестезії Розлади сну Переривистий сон, апное, синдром неспокійних ніг Мова, порушення ковтання, застигання при ходьбі резистентні до терапії препаратами леводопи.30% пацієнтів з БП мають деменції різного ступеня вираженості. 50% страждають депресією, пов'язаної як з ендогенним дефектом метаболізму катехоламінів та інших нейро-трансмітгеров, так і з усвідомленням власного захворювання. Вегетативна дисфункція - інша, не менш важлива проблема хворих паркінсонізмом. Ортостатичнагіпотензія, порушення терморегуляції, запори, статева дисфункція, порушення сечовипускання зустрічаються у пацієнтів з БП з різною частотою і ступенем вираженості і не відповідають на допамінергічного лікування. Хоча сон і ряд нічних проявів БП можуть поліпшуватися, синдром неспокійних ніг, нічні апное, часті пробудження залишаються непідвладними лікуванню препаратами леводопи. Відстрочені ускладнення лікування препаратами леводопи Тривале лікування препаратами леводопи викликає рухові і нейропсихічні ускладнення. Пізні ускладнення лікування виникають у 30-50% пацієнтів через 5 років лікування препаратами леводопи. Швидше дискінезії розвиваються у хворих з раннім початком БП. Деякі пацієнти не усвідомлюють наявність гіперкінезів. Основні відстрочені прояви побічної дії препаратів, що містять леводопу: дискінезії, ментальні порушення, моторні флуктуації. Розглянемо докладніше клінічні прояви кожного з ускладнень окремо. Дискінезії. Патоморфологически дискінезії залишаються недостатньо вивченими. Імпульсна стимуляція стріар-них нейронів за допомогою прийому препаратів леводопи з подальшими генетичними змінами і пошкодженням нейронів відіграють ключову роль у розвитку дискінезій. Хронічна интермиттирующая стимуляція дофамінергі-тичними препаратами свідомо пошкоджених хворобою Паркінсона допамінових нейронів з коротким періодом напів-життя препарату в плазмі викликає гіперчутливість збережених нейронів на тлі загибелі більшості. Розрізняють: 1. Дискінезії піку дози. Найбільш часті дискінезії, що виникають на піку концентрації препарату в плазмі і максимальному клінічній відповіді. Типові хореіформние, але можуть зустрічатися і дистонічні, міоклонічні та інші гіперкінези.2. Двофазні дискінезії. Виникають під час підвищення і пониження концентрації леводопи в плазмі. Чаще'З (8) грудня 2004 Тема номера: неврологія і псіхіатрія4лпроявляются в нижніх кінцівках (асиметрично) і мають стереотипний патерн з дистонічного компонентом. Ментальні порушення. Як описувалося раніше, деменція супроводжує БП і на ранніх етапах хвороби, особливо у літніх пацієнтів, з часом викликає великі проблеми з догляду за хворими. Тривале лікування леводопою, як і іншими дофаминергическими препаратами, може викликати сплутаність свідомості, марення і зорові галюцинації. У літніх ментальні ускладнення лікування препаратами леводопи нашаровуються на наявну деменцію. Встановлено, що галюцинації розвиваються на різних стадіях БП більш ніж у 20% хворих. Галюцинації частіше зорові, іноді слухові. Спочатку виникають в період вечірніх сутінків або пізніше, носять анімаційний характер (обриси людини, або тварини), не лякають пацієнта. Надалі частішають, стають складовою частиною марення. Точний патогенетичний механізм формування когнітивних розладів при тривалому лікуванні препаратами леводопи невідомий. Однак відомо, що нейродегенера-тивний процес при БП не обмежується тільки чорною субстанцією. Уражаються і структури, асоційовані з когнітивною функцією, - основне ядро ??Мейнерта, церебральна кора, блакитне пляма. Моторні флуктуації. Як і дискінезії, моторні флуктуації з'являються через 2-5 років лікування у 50% пацієнтів і проявляються скороченням часу дії препарату, зниженням ефективності одноразової дози. Цей ефект відомий як феномен «зношування дози» («wearing-off»). У результаті пацієнт відчуває постійне чергування нетривалого періоду поліпшення симптомів - період «включення» («оп») з періодами повної або часткової знерухомленості - періодами «виключення» («off»). З часом періоди «оп» коротшають, а періоди «off» подовжуються. Механізм моторних флуктуацій невідомий. Як і при дискінезіях, зниження рівня стріарного допаміну призводить до зменшення пристосувальної реакції нейронів до імпульсної стимуляції дофамінових рецепторів допомогою допамінергічних препаратів. Принципи лікування Призначати терапію при БП слід на тому етапі, коли рухові порушення починають заважати професійної і побутової діяльності хворого. Не слід починати лікування з препаратів леводопи, особливо пацієнтам з раннім початком хвороби. Для попередження і лікування лікарських дискінезій існують різні медикаментозні можливості (таблиця 2). Таблиця 2Классіфікація основних лікарських засобів, що використовуються для лікування БП за механізмом дії1. Підвищення синтезу ТАК. Попередники ТАК з інгібіторами дофадекарбоксі-лази (Мадопар, НАКОМ, Дуеллін) .2. Стимулятори вироблення ТАК в пресинаптичних тер-міналях (ПК-Мерц, Мідантан) .3. Стимулятори рецепторів, чутливих до ДА (Про-Нора, МІРАПЕКС) .4. Гальмування зворотного захоплення ТАК пресинаптичними терминалями (трициклічні антидепресанти) .5. Гальмування катаболізму ТАК. Інгібітори МАО (Депреніл, Юмекс). Інгібітори КОМТ (Комптан, Тасмар, Ентакапон) .6. Інгібітори АХ-рецепторів (Циклодол, Акінетон). На ранній стадії БП рекомендується монотерапія. Препаратами вибору можуть бути стимулятори вироблення ТАК в пресинаптичних терміналах. ПК-Мерц (амантадина сульфат) і мидантан (амантадина гідрохлорид) зменшують прояви ригідності, гіпокінезії та тремору. Спочатку призначаються в дозі 100 мг на добу з щотижневим збільшенням дози на 100 мг. Терапевтична доза становить 300 мг / добу. Будучи селективним антагоністом глутаматергіческіх нейронів, ПК-Мерц надає і антидепресивну дію. Агоністи ДА-рецепторів також є високоефективними препаратами лікування БП на ранніх етапах в монотерапії, діючи на всі основні рухові складові хвороби. Проноран (пірибедил) призначається в початковій дозуванні 50 мг після їжі в другій половині дня. Дозу препарату підвищують на 50 мг щотижня, середня терапевтична доза становить 150-250 мг / добу., Кратність прийому 3-5 разів. Дозування МІРАПЕКСу (прамипексола) також підвищується поступово з 0,125 мг в 3 прийоми до 3 мг / добу. Інгібітори моноаміноксидази найбільш ефективні при акинетико-ригідних проявах БП, мало впливаючи на тремор. Юмекс (селегеліна) спочатку призначається в дозі 5 мг одноразово вранці з поступовим збільшенням кратності прийому і дозування до 10-20 мг / сут. Трициклічніантидепресанти впливають не тільки на прояви депресії, але і покращують рухові прояви, проте в монотерапії малоефективні. Антихолінергічні препарати традиційно широко використовуються для лікування БП в нашій країні. Циклодол і Акінетон призначаються в дозі 2-4 мг / сут. на початку лікування, терапевтична доза - 4-6 мг / сут. Однак у зарубіжній практиці ці препарати використовуються рідко в силу їх вегетативних і психотичних побічних ефектів. Крім того, є думка, що пригнічуючи АХ рецептори корковою локалізації, холінолітики прискорюють прогресування деменції. При малій ефективності монотерапії або подальшому прогресуванні захворювання доцільна комбінована терапія 2-3 вищепереліченими препаратами. Наступним етапом лікування є додавання препаратів леводопи, в середньому по 200-400 мг / добу. Не слід форсувати дозу леводопи. Чим менше кумулятивна доза, тим пізніше настануть пізні ускладнення лікування. У теж час, низькі дози не дадуть бажаного лікувального результату і не позбавлять від пізніх ускладнень лікування. Отже, вирішення питання про дозування і часу початку лікування дофасодержащімі препаратами приймається індивідуально в кожному окремому випадку. Лікування пізній стадії БПТяжесть стану хворих паркінсонізмом РРІ тривалому перебігу обумовлена ??як прогресуванням самого захворювання, так і ускладненнями лікування дофасодержащімі препаратами. Принципами лікування дискінезій є спроба зменшення добової дози препаратів леводопи за рахунок збільшення частки інших груп препаратів, збільшення кратності прийому при збереженні колишньої дози дофасодержа-ного препарату, використання пролонгованих форм (Мадопар ГСС). Препаратами вибору для зменшення дискинезий і феномена «включення-виключення» можуть бути стимулятори вироблення ТАК в пресинаптичних терміналах (ПК-Мерц, Мідантан), стимулятори рецепторів, чутливих до ДА (Проноран, МІРАПЕКС), гальмування зворотного захоплення ТАК пресинаптичними терминалями (трициклічні антидепресанти) , інгібування МАО (Депреніл, Юмекс). При феномені зношування одноразової дози препаратів леводопи збільшується доза препарату на один прийом, збільшується кратність прийомів, додається одне-два з перерахованих вище засобів. Крім того, можуть виявитися ефективними інгібітори КОМТ (Тасмар, Комтптан, Ентакапон), що дозволяють збільшити період напіввиведення леводопи на 30-40%, пролонгуючи його дію з 1,3 до 2,4 години. Інгібітори КОМТ призначаються одночасно з дофасодержащім засобом по 200 мг. Однак відомо гепатотоксична дія Комптана, тому даний препарат слід використовувати під контролем функціональних проб печінки. Ментальні ускладнення лікування у вигляді марення, психозів і галюцинацій чаші виникають у відповідь на прийом дофасодер-службовців засобів і холінолітиків. При виникненні ментальних порушень або виникненні їх попередників у вигляді ейфорії, барвистих сновидінь необхідно послідовно скасувати або знизити дозу спочатку допоміжний засіб (антихолинергического), потім базового (дофасодер-жащего). Певної галлюциногенной активністю володіють і агоністи ДА рецепторів. У цих випадках використання стимуляторів вироблення ТАК є кращим. Якщо запропоновані методи виявляються неефективними та ментальні порушення не купировались, рекомендується призначення атипових нейролептиків (клозапін, аза-лептин, оланзапін) в невеликих дозах. Однак слід пам'ятати, що клозапін (азалептин) потенциирует Аграном-лоцітоз (необхідний лабораторний контроль) .8Лекарственние препарати в неврології та психіатрії 'з (в) грудня 2004 Типові нейролептики у випадках лікування психотичних порушень хворих паркінсонізмом не призначаються. Через дофамінблокірующім ефекту вони можуть посилити рухові прояви хвороби. Таким же ефектом володіють і блокатори кальцієвих каналів (циннаризин, сер-Міон), препарати резерпінового ряду (Адельфан, Клофо-лин). Призначення цих коштів хворим паркінсонізмом протипоказано. Кінезіотерапія необхідна на будь-якому етапі захворювання. У світову практику досить активно впроваджуються хірургічні методи лікування БП. Стереотаксична деструкція і глибока хронічна стимуляція таламуса, блідої кулі і субталамічного ядра отримують все більше поширення. Хірургічні методи лікування показані пацієнтам з вираженими моторними флуктуаціями і Діскін-зіямі, грубим, не піддається медикаментозної корекції тремором. Крім того, вік пацієнта не повинен перевищувати 70 років. Помірна і важка деменція, депресія, галюцинації, психоз, наявність бульбарних порушень є протипоказаннями до застосування функціональних хірургічних методів. Билатеральная і унілатерального паллідотомія або стимуляція блідої кулі в основному усувають контлатераль-ні дискінезії, але мало і недовго (не більше 6 міс.) Впливають на брадикінезію і тремор. Постуральні порушення і застигання можуть погіршитися.